什么是生物共轭技术?

什么是生物共轭技术?

生物缀合物是指一个分子通常通过共价键连接到另一个分子上,以形成由两个连接在一起的分子组成的复合物。生物共轭技术在开发针对特定目标的衍生蛋白质、DNA、RNA和碳水化合物的新型研究方面具有广泛的应用,例如配体发现、疾病诊断和高效筛选。这是一个具有广阔前景的研究领域。

生物共轭技术概述:

生物共轭是两个生物分子共价键合的过程。常见的生化偶联包括赖氨酸氨基酸残基的胺偶联、半胱氨酸残基的硫氢基偶联,以及常常由光化学引发的自由基反应。生物共轭的产物是生物共轭物。
最常见的生物偶联是小分子的偶联,例如生物素与蛋白质的偶联;以及蛋白质与蛋白质的偶联,例如抗体与酶的偶联。其他不常见的偶联分子,如寡糖、核酸、合成聚合物:聚乙二醇、碳纳米管。生物缀合物包括抗体-药物复合物 (ADC)、聚乙二醇化蛋白、siRNA 复合物和疫苗复合物。
小分子属于半抗原,仅具有反应性但不具有免疫原性。它们只有与载体(通常是蛋白质,也有多肽)偶联形成完整抗原后才具有免疫原性,进入动物体内后才会产生抗体。 。载体蛋白是能够自行引发免疫反应的大分子。许多不同类型的载体蛋白可以与小分子缀合以制备完整抗原。常用的载体包括牛血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、卵清蛋白、牛甲状腺球蛋白等。载体蛋白的选择主要涉及其溶解度、大小、偶联基团、免疫原性、成本等因素。目前市场上应用广泛的牛血清白蛋白BSA主要是由于BSA化学性质稳定,不易变性,分子中含有多种氨基,且赖氨酸含量高,廉价易得。但 BSA 限制了其在一些免疫测定实验中作为封闭剂的用途。第二个选择是匙孔血蓝蛋白KLH和卵清蛋白OVA。

小分子半抗原与载体的偶联方法:

1、对于带有羧基或氨基的化合物,采用碳二亚胺法和混合酸酐法;
2、含有巯基的化合物,采用马来酰亚胺法;
3、对于分子结构中带有氨基的化合物,戊二醛法是常用的方法。

生物共轭物的应用:

1.生化评估:
缀合小分子可用作严格生化分析的探针,生物素等非荧光小分子也可用作机械探针。

2.诊断应用:
临床样本的定性和定量分析对于早期疾病诊断至关重要,抗体-抗原相互作用的高特异性避免了样本纯化,可广泛应用。

3、工业应用:
生物共轭可用于很多行业,可以用于食品行业,如异构化富马酸和苹果酸,用于食品残留检测;医药工业利用固定化酶进行药物合成,也可用于药物检测。代理检测等

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G蛋白偶联受体ADC药物发展趋势

G蛋白偶联受体ADC药物发展趋势

G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是一个由七种类型的跨膜结构域蛋白组成的大家族,表达于人类细胞表面。这些分子通过启动影响大基因家族表达的信号转导途径来响应和响应外部刺激。并调节一系列重要的生理过程和功能。

没有这些蛋白质,人类就无法生存。例如,如果没有β-肾上腺素能受体,我们就无法调节血糖。没有血清素受体,我们就无法体验幸福。许多生理功能都与GPCRs调控的信号通路有关。这些途径的功能障碍会导致许多疾病。如癌症、精神疾病、糖尿病、心血管疾病、炎症性疾病等。因此,无论是基础科学研究还是医药行业,GPCR蛋白都是研究的“热点”。

抗体药物偶联物(ADC)作用机制:ADC与细胞表面靶受体结合,靶受体内化形成内体并与细胞溶酶体融合。药物从溶酶体中释放并作用于其靶标(DNA 或微管)以杀死细胞。

中国科学院上海药物研究所所长蒋华良表示:“有了GPCR,就拥有了世界”。迄今为止,GPCR蛋白家族已鉴定出800多个成员。而针对GPCRs的药物销售额占全球药物市场的27%。下面的“样本药物”列出了一些已经商业化的GPCR相关药物。其中一些是处方药,另一些在药店出售。他们拯救了许多患者的生命、减轻了痛苦并恢复了健康。

科学家利用 X 射线晶体衍射技术阐明了许多 GPCR 的原子结构。如与心血管疾病和糖尿病相关的β2-肾上腺素受体、用于癌症免疫治疗的腺苷A2A受体;免疫系统调节 CCR5 趋化因子受体 P2Y1R。与血栓性疾病相关的嘌呤能受体,以及调节行为和情绪的D3多巴胺受体。所有这些都是治疗人类疾病的重要治疗靶点的例子。它们的结构信息为后续药物开发提供了理论基础。

早在2017年的数据显示,美国食品药品监督管理局(FDA)总共批准了475种GPCR靶向药物。占美国批准的所有药物的34%。尽管市场上有如此多的此类药物,但针对这一大蛋白质家族更多成员的新药研究正变得越来越激烈。靶向GPCR药物的适应症也从高血压、过敏、麻醉、精神分裂症等传统适应症拓展到阿尔茨海默病、肥胖等新领域。目前有321个靶向GPCR正在进行临床试验,其中66个(20%)药物针对新的GPCR靶点。

除了新的GPCR靶点外,针对新旧靶点的新方法也在探索中。迄今为止,大多数针对GPCR分子的药物都是小分子和低分子量的肽。然而,与小分子和肽相比,单克隆抗体(MAb)药物具有许多优势,特别是对于肿瘤学和免疫学适应症。靶向 GPCR 的优点包括:

1.目标明确,安全性提高。 (免疫原性可能是一个安全问题,但人或人源化单克隆抗体可以大大减少这种情况)

2.体内半衰期长。

3.通过效应器功能消除靶细胞的能力。这些效应器功能包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。

单域抗体、双特异性和多特异性抗体以及抗体-药物偶联物 (ADC)。这些不同类型的抗体可以靶向 GPCR 蛋白。因此,制药行业对开发针对GPCR分子的MAb药物以治疗GPCR相关疾病越来越感兴趣。至少有 74 个科学研究项目关注 37 个 GPCR 分子。共有57个单克隆抗体处于发现和临床前研究阶段,其中39个已进入临床研究。

另一种类型的 MoA 是通过所谓的效应器功能,通过抗体介导杀死表达给定受体的细胞。例如,mogamulizumab(Kyowa Hakko Kirin)经过专门设计,可增强表达 CCR4 的癌细胞的 ADCC 活性。由于 GPCR 广泛表达,并且蛋白质介导许多功能,因此经常探索针对 GPCR 的抗体用于各种甚至看似无关的适应症。

虽然单克隆抗体可以通过效应器功能杀死过度表达与其结合的抗原的癌细胞,但通过将有效的毒素附着到传统抗体药物上形成抗体-药物缀合物(ADC),可以进一步增强单克隆抗体的作用。有种杀戮的效果。 ADC与靶肿瘤细胞结合后,会被内化,然后释放结合的强力化学毒素来杀死细胞。

ADC的发展经历了20多年漫长而艰辛的过程。一路走来有很多成功和失败,通过技术创新和进步学到了很多东西。由于ADC由抗体、毒素和连接两者的连接分子三部分组成,因此与常规抗体和其他重组蛋白相比,其开发、生产和测试过程更加复杂。然而,FDA已经批准了8种ADC(上表2),其中一半是在过去一年批准的。即使在肿瘤领域之外,ADC的研发也非常活跃,目前已有8个领域的批准。

GPCR 靶点作为 ADC 药物的候选药物

尽管 GPCR 代表了已批准药物的最大蛋白靶标家族,但除某些内分泌和激素反应性肿瘤外,它们尚未广泛用作癌症治疗靶标。与此同时,尽管已经取得了巨大进展,但对开发癌症治疗新疗法的需求却在不断增加。随着人们进一步了解GPCR在癌症中的表达、结构和功能,针对GPCR的新疗法将会出现。

在癌细胞中表达增加的 GPCR 作为 ADC 靶点应该特别有吸引力。事实上,大多数 GPCR 在与配体或激动剂抗体结合后会引起构象变化,从而导致细胞内化。 GPCR 的快速内化是将其转变为有效 ADC 药物靶点的关键特征。荧光自动细胞分选 (FACS) 筛选可以帮助科学家发现具有这种激动剂特性的抗体,这些抗体可能是 ADC 的候选者。此外,某些肿瘤细胞高度表达突变的 GPCR,例如缺乏一或两个跨膜结构域的肿瘤细胞。如果能够分离出针对此类突变GPCR的特异性抗体,它们可能会发展成为有效的ADC候选药物,从而避免正常细胞表达正常的相应蛋白质。

LGR5是GPCR家族中第一个被ADC靶向的成员,在体内证明了有效的肿瘤疗效和安全性。此外,ADC 还可以减小肿瘤的大小和扩散,并在肠道肿瘤发生的基因工程模型中提高存活率。开发人员希望临床试验能够在不久的将来进一步证明他们的前景。

DS-6157 是一种针对 GPR20 的ADC 药物,GPR20 是一种在胃肠道间质瘤 (GIST) 中特异性表达的分离 GPCR。与TKI中的MoA不同,它可用于治疗对TKI治疗耐药的GIST患者。 DS-6157目前正在进行一期临床试验。

LegoChem Biosciences (LCB) 选择了三个战略性 GPCR 作为药物靶点。 LCB的技术基于位点特异性且血浆稳定的ADC平台,使用较短的额外氨基酸(CAAX)序列在抗体链末端创建位点特异性结合位点。异戊二烯转移酶将异戊二烯底物连接到 CAAX 序列的半胱氨酸残基上,创建连接子连接的结合位点。通过CAAX介导的烯丙基化,可以精确控制药物结合位点以及与抗体结合的药物数量,从而使开发人员可以获得具有明确定义的药物与抗体比率(DAR)的ADC分子。 Sorrento Therapeutics 使用这种新型 ADC 格式开发了三种针对 CCR2、CXCR3 和 CXCR5 的 GPCR。

GPCR作为ADC靶点的开发将面临许多挑战。除了GADC作为七跨膜糖蛋白的特性外,它还面临着将ADC开发为治疗剂的整体挑战。获得 GPCR 的特异性和高亲和力抗体更加困难,因为它们在普通条件下不溶,并且只有有限数量的细胞外表位来评估抗体。然而,一些公司正在开发创新策略来筛选 GPCR 特异性抗体。更新的 ADC 技术平台和 ADC 开发的成功临床经验将使这些公司能够克服相关挑战。

药物偶联物简介

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药物偶联物,特别是抗体药物偶联物(ADC),因其临床效果和潜在商业价值而受到广泛关注。而技术的进步导致了药物偶联物新旧理念的交织碰撞,甚至对现有的理念和技术提出了挑战。

如今,出现了多种新的缀合技术概念,包括肽药物缀合物(PDC)、小分子药物缀合物(SMDC)、免疫刺激抗体缀合物(ISAC)、抗体-寡核苷酸缀合物(AOC)、放射性核素药物缀合物( RDC)、抗体片段-药物偶联物(FDC)、适体药物偶联物(ApDC)、抗体细胞药物偶联物(ACC)、病毒样药物偶联物(VDC)等。此外,新的技术形式如抗体降解剂偶联物( ADeC)仍在不断涌现。本文简要介绍了几类药物偶联物的技术特点和代表性项目开发进展。

抗体药物偶联物 (ADC)

抗体药物偶联物(ADC)是目前最成功的药物偶联物类型,上市药物数量最多,具有良好的临床效益和商业价值。根据2021年《Nature Reviews Drug Discovery》发表的文章,到2026年全球ADC药物市场将达到164亿美元

ADC 旨在通过基于抗体靶向将细胞毒性药物引入癌细胞周围来减少全身暴露并提高安全性。该药物由三个主要成分组成:抗体(靶向)-连接器(将抗体与有效负载连接)-有效负载(杀死肿瘤细胞)。

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图1|抗体-药物缀合物构建体。图片来源:参考文献1

ADC药物的开发最早,但随着基于更先进技术开发的药物临床验证数据的增加,其面临的挑战也最大。首先,人们普遍认为抗体靶标应该被很好地内吞,但免疫刺激抗体偶联物 (ISAC) 表明也许不需要靶蛋白内吞。其次,传统观点认为抗原必须过度表达,而正常细胞不表达或低表达,而今年 ASCO 会议上 disitamab vedotin 的亚组分析显示,它对几乎所有 HER2 阳性和 HER2 低表达乳腺癌都有益处,以及Enhertu 也适用于 HER2 阳性和 HER2 低表达的肿瘤物种。第三,弹头的品种已经丰富,并不一定需要细胞毒性,免疫刺激剂和调节剂(STING、TLR、Treg)、蛋白水解靶向嵌合体(Protac)、寡核苷酸等药物也在临床或临床前研究中显示出初步有效性。

截至2022年12月,全球已有15种ADC药物获批上市,以及超过400种已公布的在研ADC候选药物,主要集中在肿瘤、罕见病和血液学治疗领域。有 136 种候选药物专注于共同靶标,其中 53 种针对HER2

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放射性核素抗体偶联物 (RAC)

放射性核素药物偶联物 (RDC) 与 ADC 类似,它们使用抗体或小分子(包括肽)介导的靶向来精确靶向细胞毒性/成像因子(放射性核素放射性同位素),以避免全身暴露的潜在危险。不同之处在于RDC负载是放射性核素,可用于诊断和治疗功能。其成分也与ADC略有不同,需要添加螯合毒素的特定官能团结构(螯合剂)。一般来说,它仍然由配体-连接体-有效负载组成。

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图 2. 放射性核素药物结合物 图片来源:imagingprobes

诺华2017 年以 39 亿美元收购了 Advanced Accelerator applications,其 RDC 药物 Lutathera(镥(177Lu)氧曲肽)自上市以来已成功商业化。 2018 年 10 月,以 21 亿美元收购 Endatory 后,又收购了其 PSMA 靶向放射性配体疗法 177Lu-PSMA-617。

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表 1. 近五年 FDA 批准的 RDC

在今年的 ASCO 会议上公布 VISION 研究结果后,177Lu-PSMA-617 被FDA授予突破性疗法称号。在转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗中,177Lu-PSMA-617 显着改善了中位影像学无进展生存期(8.7 vs. 3.4 m)并延长了 OS,并将影像学进展或死亡风险降低了 60%。

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图 3 和图 4。Lutetium-177-PSMA-617,图像来源:ASCO 2021:

小分子药物偶联物 (SMDC)

小分子药物偶联物(SMDC)通常也由靶分子、接头和效应分子(细胞毒性分子、E3连接酶等)组成。

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图 5. 小分子-药物缀合物,图片来源:Network of Cancer Research

事实上,目前药物偶联物的过度细分也导致了不同概念药物之间的交叉。例如,肽药物偶联物(PDC),通常仍然属于小分子药物偶联物。 Lutathera,177Lu-PSMA-617,虽然根据毒素被归类为RDC,但其靶向配体均属于小分子领域。最近,PEPAXTO获批上市,Oncopeptides将其定位为肽-药物缀合物,但其分子结构并不是药物缀合物组合物的通常形式,或者应该属于前药缀合物(Pro-DC)或前药,在癌细胞周围分解,达到烷化剂样的肿瘤杀伤作用。

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图 6. PEPAXTO 的结构

因此,我们结合了小分子药物偶联物和肽药物偶联物的分析。小分子领域,Endatory产品Vintafolide有条件上市,但临床三期研究失败后撤市。

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表 2. 正在调查的 SMDC 和 PDC

免疫刺激抗体偶联物 (ISAC)

免疫刺激抗体偶联物(ISAC)的技术要求与ADC非常相似,不同之处在于ISAC负载的是先天免疫激动剂或调节剂,能够将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。此外,其功能与肿瘤微环境激活药物偶联物(TMAC)部分相似,均通过调节免疫刺激和微环境来实现免疫杀伤激活和治疗增敏。

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图 7. 免疫刺激抗体偶联物,图片来源:AACR2021

目前参与此类机制的药物主要有Toll样受体激动剂(TLR)型ISAC药物SBT6050、SBT6290、BDC-1001。 STING激动剂ISAC药物XMT-2056、Treg细胞调节ISAC药物ADCT-301等。不过,其中很多药物也被企业自己定义为ADC药物,或许也是因为两者在术语上并没有太多区别药物的外观性能和技术。

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图 8. BDC-1001,图片来源:BOLT BIOTHERAPEUTICS

抗体降解剂偶联物 (AdeC)

2021 年 6 月 16 日,瑞士公司 Debiopharm 和韩国公司 Ubix Therapeutics 联合宣布开展研究合作,结合 Multilink 和 Degraducer 两个专有技术平台开发 Antibody Degraducer Conjugates (ADeC)。

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图 9. 抗体-降解剂-缀合物

这种合作才刚刚开始,或许相关药物还没有被研究出来。然而,根据他们的平台技术,预计将开发的ADeC药物将是一种抗体药物缀合物,用降解分子取代有效负载,或许还携带其他有效负载以产生协同效应。 ETC。

ADeC的目的还在于将降解的分子携带至靶位点,避免全身暴露,甚至克服Protac分子的一些潜在成药性问题,如理化缺陷、特异性、PK等。

在 AdeC 领域,Orum Therapeutics 已开始临床前研究,并于最近完成了 8400 万美元的 B 轮融资,以继续推进其产品线。

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图 10. Orum 疗法

Orum Therapeutics 的技术还结合了与抗体偶联的蛋白质降解剂,其概念与 Debiopharm 和 Ubix 的技术相似,特别是降解剂,两者都具有泛素酶降解作用机制。

然而,两者也有所不同,Orum Therapeutics 将类别定义为抗体 neoDegrader 缀合物 (AnDC)。

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图 11. 抗体-neoDegrader-缀合物,来源:Orum Therapeutics

抗体片段-药物偶联物 (FDC)

抗体片段-药物偶联物(FDC),顾名思义,就是用较小的抗体片段(单链scFv)来替代较大的抗体分子。人们普遍认为抗体片段相对容易找到,并且可以通过生物工程实现更高的 DAR。

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图12.抗体片段-药物偶联物(FDC),来源:antikor网站

FDC在技术上与ADC几乎相同,但使用更小的片段抗体有望提高肿瘤渗透性并最大限度地提高药物疗效。小碎片和缺乏 Fc 可以在正常组织和循环中快速清除,从而降低毒性。

适体药物偶联物 (ApDC)

适体药物偶联物 (ApDC) 是药物偶联物的一种形式,它使用结构化寡核苷酸序列作为相应分子的靶标。核酸适体被称为“化学抗体”,具有与抗体类似的靶向和靶点结合特性。与抗体相比,核酸适配体还具有稳定性高、免疫原性低、生产成本低、易于化学修饰等诸多优点。

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图 13. 适体药物缀合物 (ApDC),来源:分子疗法:核酸

由于ApDC药物使用寡核苷酸序列,因此它们在接头和缀合策略方面可能与ADC药物不同,但在药物成分、作用机制和有效负载方面与ADC药物没有太大区别。

病毒样药物偶联物 (VDC)

病毒样药物结合物(VDC)是药物结合物的一种形式,它使用设计为非感染性蛋白质纳米颗粒(病毒样颗粒(VLP))的病毒衣壳作为有效的递送载体。

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图 14. 病毒样药物偶联物 (VDC),来源:Aura 网站

Aura采用人乳头瘤病毒(HPV)衍生的VLP选择性附着在修饰的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)表面,以实现与实体瘤细胞或转移瘤的结合,但不与正常组织结合。AU-001是该机制的VDC产物。病毒样成分选择性地与HSPG结合,结合的红外光激活细胞被激活,选择性地破坏肿瘤细胞,导致肿瘤细胞急性坏死,同时激活免疫系统产生抗肿瘤反应。

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图 14.  AU-011,来源:  Aura 网站

抗体-寡核苷酸缀合物 (AOC)

抗体-寡核苷酸缀合物 (AOC) 是治疗性寡核苷酸利用抗体将siRNA(siRNA、PMO等)递送至特定细胞或组织,从而减少治疗患者疾病所需的药物量,并解决不可靶向和寡核苷酸递送的问题。寡核苷酸与靶向配体的缀合还可以改善寡核苷酸(治疗性RNA或DNA分子)的药代动力学特性并扩大其应用。与ApDC不同的是,AOC旨在实现寡核苷酸的靶向递送,阿斯利康已经对相关产品进行了研究。从技术上来说,AOC使用抗体作为传递介质,也可以假设小分子(包括肽)、蛋白质(酶)等也可以发挥相关功能。细分时,仅以寡核苷酸作为有效负载的药物也产生了各种概念产品。

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图 15. 抗体-寡核苷酸缀合物 (AOC),来源:avidity biosciences 网站

Avidity还基于此理念开发了AOC产品AOC1001,用于治疗强直性肌营养不良1型(DM1)疾病,并计划于2021年下半年进行相关临床研究。

结论

总而言之,现阶段的药物缀合物仍然保留相同的组成,即“配体-连接子-效应物”形式。由于技术的进步和药物剂型的繁荣,配体、连接臂和效应分子的定位有了更多的选择,导致了该领域的细分,并出现了多种药物缀合物的表达方式,如ADC、RDC、SMDC、 ISAC、ADeC、PDC、FDC、VDC、AOC 等。但过度的细分也造成了产品概念的混乱,即使是同一产品,不同企业的定义也存在差异。

本质上,大多数药物缀合物都是通过定位配体来达到靶向目的,以及不同功能的效应分子来达到治疗价值或临床目的;产品设计理念延续了ADC药物思路,不同的是三类成分(配体-连接体-效应分子)的转化。不过,ADC、RDC、SMDC和ISAC仍然是最成功的药物偶联物类型,并且已经有相关药物上市或多个临床药物处于概念验证阶段,而其他药物偶联物仍更多处于概念或阶段目前尚处于临床前阶段,能否实现临床价值还有待观察。


肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

靶向抗癌药物一直是近年来药物研发的热点。随着抗体-药物偶联物(ADC)的成功,新型偶联药物不断涌现,如肽-药物偶联物(PDC)、放射性核素药物偶联物(RDC)、抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)等。

目前,大多数新的缀合药物仍处于早期阶段,而PDC有相对较多的产品处于临床开发阶段,有望成为继ADC之后的另一个热点领域。

肽-药物偶联物(PDC)是继抗体-药物偶联物(ADC)之后的下一代靶向治疗药物,其核心优势是增强细胞通透性和提高药物选择性。截至目前,全球已有两款PDC药物获批上市,分别是诺华公司2018年开发的Lutathera和Oncopeptipes公司2021年开发的Pepaxto

肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

ADC药物相比,PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、生产成本低等优点。 PDC药物有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后的新一代靶向抗癌药物。过去几年,多家制药公司一直致力于开发 PDC 药物,作为癌症、代谢性疾病等疾病的靶向治疗候选药物。本文介绍了PDC药物的发展现状及未来发展方向,希望为PDC药物研发带来参考价值

ADC 和 PDC 的比较

肽在人类生命中发挥着多种功能,如修复细胞、改善细胞代谢、防止细胞变性等。肽具有生物活性和良好的靶向转运能力。这一特性使其不仅适用于肿瘤学,还适用于糖尿病、风湿病和类风湿关节炎的靶向治疗。

PDC的结构与ADC类似,不同之处在于靶向单元。 ADC的靶向单元是抗体,而PDC是肽(图1)。PDC主要由多肽、链接链和细胞毒素组成。 PDC的作用机制也与ADC类似。靶向多肽与细胞毒素通过细胞内可分解的连接链共价连接,精准靶向肿瘤细胞的特异性受体,可控释放细胞毒素,从而杀伤肿瘤细胞。 PDC的分子量较小,因此表现出更好的膜渗透性。同时,PDC更容易被肾脏清除和代谢,这对于减少对肝脏和骨组织的毒性至关重要。此外,PDC的生产成本较低,载药量种类较多。因此,PDC是一种具有巨大研发前景和市场前景的靶向治疗药物。

肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

图 2. PDC 和 ADC 的比较

研究表明,PDC药物比 ADC药物有更广泛的应用。除了癌症治疗之外,  PDCs还可以应用于许多其他疾病,作为抗癌药物递送的一种手段,PDC 具有共价修饰配体肽的优势,可以靶向肿瘤部位的特定细胞表面受体或生物标志物,以获得持久的疗效,从而赋予总体理想的药代动力学特征。这使得足够数量的药物能够被输送到癌症部位,同时最大限度地减少对健康组织的暴露并降低毒性。

癌症是一个重大的公共卫生问题。根据患者的分期和肿瘤类型,患者接受以下一种或多种治疗:手术、放射治疗或化疗。  2019年底以来,随着病毒大流行席卷全球,许多新的药物治疗策略应运而生。但药物治疗存在不同程度的毒副作用,有些严重的毒副作用是限制药物剂量或使用的直接原因。

通常,化疗会迅速抑制细胞有丝分裂,并产生严重的副作用。即使肿瘤被成功除,健康组织也可能会受到化疗的影响。幸运的是,靶向药物治疗可以有效区分肿瘤细胞的特征(包括细胞pH、细胞GSH含量、细胞形态和酶表达差异),从而改善患者不良预后并减少毒性。作为一种新兴的靶向抗癌疗法,PDC 可驱动肿瘤干细胞中有毒有效负载的积累,从而实现精确的药物治疗。然而,PDC药物面临的最大挑战是其体内转运不稳定,导致生物利用度低。

PDC的重要组成部分

PDC是一种结构和功能与ADC相似的靶向治疗药物,由不同类型的肽与药物连接而成。PDC由三个重要成分组成:归巢肽、连接链和细胞毒su药物。这三种成分协同作用,通过靶向肿瘤细胞上的受体来递送化疗药物,以放大其治疗效果。

肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

图3 PDC结构示意图

1. 归巢肽

PDC中的肽主要是细胞穿透肽(CPP)和细胞靶向肽(CTP)。目前,细胞穿膜肽在细胞膜上的摄取机制尚不清楚,细胞特异性较低,限制了细胞穿膜肽的应用。相反,细胞靶向肽是理想的载体,可以特异性结合肿瘤细胞表面受体(图3)并转运药物。常见的细胞靶向肽包括:铃蟾肽类似物、GnRH类似物、生长激素抑制类似物、RGD肽、PEGA等。

肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

图 4. 常见的肽靶向受体

(1).靶向肽的选择

研究表明,不同的肽会影响PDC内吞药物的效率,并对疗效、药代/药效特征、治疗指标产生显着影响。一般来说,理想的PDCs肽应具有较强的靶点结合亲和力、高稳定性、低免疫原性、高效内化和长血浆半衰期。归巢肽可以靶向肿瘤组织中特定的过表达蛋白受体,直接将药物递送至靶细胞并限制化疗药物的脱靶递送。这些归巢肽通常在纳摩尔浓度下对靶标具有高结合亲和力。

此外,归巢肽的二级结构显着影响其结合亲和力。研究发现,连接链可以通过稳定二级结构来提高归巢肽与靶标的结合亲和力。除了靶向特性外,一些肽还可以充当细胞穿透肽(CPP),其表现出疏水性、两亲性和促进跨膜渗透的负电荷等特性。细胞穿透肽可以将药物递送至靶组织并介导细胞内的药物内化。然而,带正电荷的 CPP 有一些缺点,例如目标选择性不稳定,导致非特异性细胞摄取。因此,带负电荷的 cpp 常用于 PDC 中以提高肿瘤细胞特异性。

肽和小分子具有显着不同的药代动力学特性。其中,多肽药物的最大缺点是生物利用度和药物摄取较低,而且多肽通常不能口服。因此,快速的肾脏清除和短的半衰期阻碍了肽的体内研究以及影响其药物形成特性的因素。有多种方法可以改善肽的 ADMTE 特性:

A。增加细胞通透性。
b.增强化学稳定性和抗蛋白水解能力。
C。降低肾清除率,延长循环半衰期。

(2)。提高肽稳定性和细胞通透性的策略

目前,常见的提高肽稳定性和细胞通透性的策略主要包括以下几种(图4):

A。肽的环状修饰。环化反应广泛应用于多肽的合成中,包括头尾环化、头尾环化、侧链环化、侧链与侧链环化等。肽吻合常用于确定肽的二级结构,如α螺旋和β折叠,可以提高肽与其靶标的结合亲和力,提高其ADME。
b.氨基酸修饰。增加肽稳定性的另一种方法是使用 D-构型氨基酸代替 L-构型氨基酸。这降低了蛋白水解酶的氨基酸序列、底物识别和结合亲和力。
C。与化学大分子结合的修饰。肽的电荷与肾清除率相关。带负电荷的肽比带正电荷的肽具有更长的半衰期。较高分子量(>450 kDa)的肽可以增加肽的亲脂性。此外,PEG链修饰、PSA修饰、HES修饰、脂肪链修饰等修饰方法也可以增加多肽的半衰期。
d.改变剂型。细胞内蛋白质递送系统通常依赖于遗传蛋白质与基于阳离子脂质体、聚合物和无机纳米材料的膜穿透标签和蛋白质封装载体的融合。已报道了几种通过剂型提高肽治疗药物口服生物利用度的方法,例如添加渗透促进剂和耐酸包衣等。

肽-药物偶联物(PDC):发展现状及研究进展

图5 肽的修饰策略

2. 连接链

连接链的选择是PDC设计的关键因素之一。需要考虑PDC的微环境,以免干扰肽与其受体的结合亲和力及药效。根据长度、稳定性、释放机制、官能团、亲水性/疏水性等特性,PDC 中使用不同类型的连接体。PDC 中使用的连接链必须表现出稳定性,以防止过早和非特异性药物释放。

连接链分为两大类:可裂解链和不可裂解链(图 5)。可裂解的连接链可以通过酶或化学方法裂解。其中,化学可裂解的连接链包括:PH敏感的连接链、二硫键连接链和外源刺激裂解的连接链。不可裂解的连接链不能被外部刺激激活,并且不可裂解的连接链在肽代谢释放有效负载后起作用。虽然可裂解接头在靶向治疗的开发中更有利,但不可裂解接头在体内代谢循环中更稳定。因此,可裂解或不可裂解接头的选择取决于靶向治疗剂的设计和作用模式的需要。

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图 6. 环链的类型

3. 载药类型

有毒性药物是杀死肿瘤过程中重要的一部分。 PDC进入细胞后,毒素药物是最终导致靶细胞死亡的因素。因此,有毒性药物的毒性和理化性质可以直接影响药物杀伤肿瘤的能力,从而影响其疗效。一般来说,细胞毒素必须具备四个要求:作用机制明确、分子量小、细胞毒性高、与肽化学缀合后保留抗肿瘤活性。然而,每种有毒性药物通常都有其局限性,如PK性能较差等。此外,有毒性药物的非选择性是最大的缺点,会引起严重的副作用。由于化疗药物附着在肽上,因此需要较低的细胞毒性剂量。所以,所选的化疗药物通常具有较强的抗增殖活性。 PDC的化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、喜树碱等。还包括放射性核素、177Lu装备。  

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图 7. PDC 中的载药类型

PDC最新研究进展

迄今为止,全球已开发并上市两种PDC药物:Lutathera,由诺华于2018年批准,Pepaxto,由Oncopeptipes于2021年开发。Lutathera是诺华开发的第一个全球批准的PDC药物,属于新兴的肽受体放射性核素治疗(PRRT)。狭义上,该药物还可归类为放射性核素药物缀合物(RDC)。 Pepaxto是一种first-in-class肽缀合药物,严格来说,它是第一个获批的PDC药物。遗憾的是,同年10月22日,Oncopetides宣布撤回Pepaxto在美国市场,主要是因为在验证性III期OCEAN研究中,Pepaxto未能降低ITT人群的死亡风险。此外,还有多个PDC处于临床试验阶段,PDC赛道竞争激烈。

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图8. 进入临床试验并获批上市的PDC药物

结论

PDC是多肽与化疗药物的组合,它结合了多肽的选择性和化疗药物的高抑制活性。 PDC通过修饰肽的氨基酸序列,可以改变缀合物的疏水性和电离性,解决水溶性和代谢差等问题,同时促进细胞通透性,有助于进一步的临床开发。此外,较低分子量的 PDC 更容易纯化。

PDC可以显着提高治疗效果,同时还可以降低毒性,提高治疗窗,在肿瘤治疗中具有更广阔的应用前景。尽管肽具有较小的分子量和更快的肾脏清除率,但这些问题已通过多种方法得到有效解决,包括化学修饰和物理技术(环化、结合肽、剂型)。

PDC是抗癌的一个新的研究领域,但仍存在许多问题有待解决。幸运的是,基于adc药物的成功研发,PDC研究或许可以有一些捷径,少走一些弯路。同时,随着研发技术的创新,PDC研究将逐步得到临床验证,从而推动该领域的发展,带来更多的治疗选择。

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