携手Pfanstiehl低内毒素海藻糖获第一批CFDA关联审评受理

上海金畔代理Pfanstiehl注射级高纯度低内毒素海藻糖获CFDA关联审评受理通知书(受理号JFS1700004)

海藻糖(Trehalose)也被称作α-D-吡喃葡萄糖基α-D-吡喃葡萄糖苷,由于两个吡喃葡萄糖环的连接发生在糖基的还原末端(α-carbons),不会轻易地被酸水解,并且糖苷键不会被α-糖苷酶分解,所以海藻糖是具有极强的稳定性非还原性双糖。海藻糖的研究已经有近百年的历史,自发现以来,不断从对外界恶劣环境表现出非凡抗逆耐受力的物种中发现海藻糖的存在,从而发现了海藻糖对生物体具有神奇的保护作用,是因为海藻糖在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜,有效地保护蛋白质分子不变性失活,而后更多的研究将海藻糖应用到了食品、化妆品、药品、生物制品的工艺中。

在生物制品的冻干保护剂的制剂过程中,糖类是最为重要的一类辅料,比如蔗糖、甘露醇、甘露糖、山梨醇、麦芽糖等,其中蔗糖是在生物制品中使用最为广泛的,但由于国际药用辅料协会对生物制品的质量、安全性日趋提高的要求,寻找更好的生物大分子保护稳定剂,提高生物制品的稳定性和质量是各大生物制药公司不断追寻的目标。

海藻糖的保护作用主要得益于它独特的物理性质,

(1)高玻璃态转变温度,

(2)水解稳定性,

(3)低吸湿性,

(4)高水合性,

(5)更低的水扩散系数和更高的粘性等。

迄今为止,在国际上,海藻糖已经陆续被使用到各类生物制品的冻干保护中,比如国际重磅生物炸弹药, Herceptin®,Adcetris®,Avastin®,Lucentis®,Advate®,Gazyva®,Blincyto®,当中就使用了海藻糖作为核心的冻干保护剂,另外,也在越来越多的人用疫苗中,比如MenAfrivac,DengVaxia,HepB(ShanVac),Influenzae (DPIV),MMR等开始使用海藻糖替换血清白蛋白作为保护剂,可以常温条件下干燥存放,不仅可以避免疫苗因为非冷链运输导致的失效问题,而且还能防止因为血源污染导致的乙肝、艾滋病等致命疾病的传播。

美国Pfanstiehl Inc.专注研发与生产注射级高纯度低内毒素海藻糖,并且符合USP,EP,JP,ChP等多国药典。产品在FDA备案,DMF为激活状态,在FDA批准的含海藻糖产品中,100%的海藻糖都来自于Pfanstiehl。全球排名前十的重磅生物炸弹药中有七个是使用Pfanstiehl海藻糖作为辅料。作为Pfanstiehl在中国区独家代理商——上海金畔生物科技有限公司,将Pfanstiehl高品质的糖类产品带给广大客户解决生物制品冻干保护作用难题的同时,也一直致力于为客户提供高品质的售前售后服务,关注和陪伴国内生物制药企业一起成长。我们现阶段正在积极响应CFDA的辅料关联审评工作,并且已于2017年5月24日得到海藻糖关联审评受理号(受理号:JFS1700004)。同时,从CFDA得到消息,CDE正在对我们的海藻糖的申报资料进行审评,相信不久Pfanstiehl海藻糖就会正式通过关联审评。如需进行产品咨询,请直接联系Pfanstiehl中国独家代理-上海金畔生物科技有限公司(热线电话021-50837765)。

除Pfanstiehl外,上海金畔生物科技有限公司还是Arotec中国一级代理商、KPL中国一级代理商、AppliChem中国一级代理商、Kerry中国一级代理商、Immundiagnostik中国一级代理商、Cygnus中国区代理、Source Bioscience中国一级代理商、Delphi Genetics中国一级代理商、Phytotech中国一级代理商、Jena Bioscience中国一级代理商,Agirsera中国区代理、Mirus中国区代理。Proteintech北京一级代理商,SAB北京一级代理商,MBL北京一级代理商。

现货供应美国Pfanstiehl注射级海藻糖

上海金畔生物科技有限公司现货供应美国Pfanstiehl注射级海藻糖

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海藻糖是由两个葡萄糖分子以a,a,1,1-糖苷键构成非还原性糖,自身性质非常稳定,海藻糖对生物体具有神奇的保护作用,是因为海藻糖在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜,有效地保护蛋白质分子不变性失活。而自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖类,均不具备这一功能,海藻糖因此在科学界素有“生命之糖”的美誉。

美国Pfanstiehl生产的高纯低内毒素海藻糖可用在蛋白质、脂类、碳水化合物的产品的制剂中,防止产品在冻融过程中失活,另外还可以加到细胞冻存液中,以提高细胞复苏效率。Pfanstiehl的海藻糖已被USP-NF、EP和JP收录,并向美国FDA提交了DMF文件。Pfanstiehl生产的海藻糖显著区别于目前市场上其他生产厂家在食品GMP条件下生产的符合药典的海藻糖,是市场上可以接受现场审计的注射级海藻糖生产企业。

伴随着生物医药产业从小分子疗法向生物药的转变,关键性原料的管控变得更加复杂,标准也越来越高,除了产品本身的功能性品质,还对cGMP认证、优良的原料产地,以及无动物源成分做出了要求。全世界的科学家门正面临着无休止的培养基成分和赋形剂的筛选工作。科研人员经常发现由于原料的批间差异,会导致前期工作在资源与时间上被大量地浪费。美国Pfanstiehl的注射级海藻糖已成为众多医药公司的最佳选择。

产品订购信息

货号

品名

规格

T-104-4

a, a-Trehalose Dihydrate, High Purity (Low Endotoxin), USP/NF, EP, JP

1kg

T-104-4

a, a-Trehalose Dihydrate, High Purity (Low Endotoxin), USP/NF, EP, JP

5kg

T-104-4

a, a-Trehalose Dihydrate, High Purity (Low Endotoxin), USP/NF, EP, JP

25kg

Pfanstiehl成立于1919 年,至今已有近百年历史,主要生产符合cGMP 和ICH Q7A标准的注射级高纯度低内毒素(HPLE)的糖类(海藻糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇等)、高活性的药用活性成分(原料药)、药用辅料和药物中间体,以及用作其他制药环节用途的各种高纯度糖类。所有的产品都在FDA备案,并且拥有SafeBridge认证,为全球生物医药行业提供了符合行业高标准要求的产品。在全球单品销售10亿美金的生物炸弹药中,有7个药品使用Pfanstiehl的糖类作为其辅料,其中5个使用海藻糖。2013年Pfanstiehl从Ferro集团中独立出来,开始单独运营,为注射型蛋白药、疫苗生产等企业提供更加专业、便捷的优质服务。

Pfanstiehl因应全球客户的需求,开发并在最近发布上市了高纯度、低内毒素、无动物源成分的半乳糖,其原理是通过在细胞培养基中添加半乳糖以达到减少乳酸和氨堆积,从而提高整个细胞培养的表现以及蛋白产量,在治疗性蛋白和生物仿制药领域,收获越来越多的赞誉。

2014年上海金畔生物科技有限公司以与美国Pfanstiehl确定代理关系,并启动注射级海藻糖和蔗糖在中国药监局的备案工作,国内采购不到药监局备案的注射级海藻糖辅料的时代即将结束。上海金畔生物科技有限公司在国内备有大量Pfanstiehl注射级海藻糖现货,欢迎致电021-50837765了解更多产品信息。

海藻糖新型生物分子保护剂

海藻糖简介

海藻糖(Trehalose)也被称作α-D-吡喃葡萄糖基α-D-吡喃葡萄糖苷,由于两个吡喃葡萄糖环的连接发生在糖基的还原末端(α-carbons),不会轻易地被酸水解,并且糖苷键不会被α-糖苷酶分解,所以海藻糖是具有极强的稳定性非还原性双糖。海藻糖的研究已经有近百年的历史,自发现以来,不断从对外界恶劣环境表现出非凡抗逆耐受力的物种中发现海藻糖的存在,从而发现了海藻糖对生物体具有神奇的保护作用,是因为海藻糖在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜,有效地保护蛋白质分子不变性失活,而后更多的研究将海藻糖应用到了食品、化妆品、药品、生物制品的工艺中。

海藻糖在生物制品中的应用

在生物制品的冻干保护剂的制剂过程中,糖类是最为重要的一类辅料,比如蔗糖、甘露醇、甘露糖、山梨醇、麦芽糖等,其中蔗糖是在生物制品中使用最为广泛的,但由于国际药用辅料协会对生物制品的质量、安全性日趋提高的要求,寻找更好的生物大分子保护稳定剂,提高生物制品的稳定性和质量是各大生物制药公司不断追寻的目标。迄今为止,在国际上,海藻糖已经陆续被使用到各类生物制品的冻干保护中,比如国际重磅生物***药,比如Herceptin®,Adcetris®,Avastin®,Lucentis®,Advate®,Gazyva®,Blincyto®,当中就使用了海藻糖作为核心的冻干保护剂,另外,也在越来越多的人用疫苗中,比如MenAfrivac,DengVaxia,HepB (ShanVac),Influenzae (DPIV),MMR等开始使用海藻糖替换血清白蛋白作为保护剂,可以常温条件下干燥存放,不仅可以避免疫苗因为非冷链运输导致的失效问题,而且还能防止因为血源污染导致的乙肝、艾滋病等致命疾病的传播。

海藻糖相比蔗糖具有更加优质保护作用的原因

表1. 海藻糖和蔗糖物理性质比较

性质

海藻糖

蔗糖

Solubility (g/100 g H20, at 20°C)

40.6-68.9«

200

Melting temperature (°C)

210-215

188

Glass transition temperature (Tg, °C)

110-120

65-75

Relative viscosity

1.85

1.3

# Equatorial -OH

8

46

Diffusion coefficient (cm2/s)

1.91 x 10-8

5.89 x 10-8

Density (g/cm3, at 25°C and 85°C)

1.58,1.41

1.59,1.37

Hydration number

11

8

Rate of hydrolysis (s_1, at 25°C)

3.3 x l〇-15

5.0 x l〇-n

Stability in extreme pH (% remaining)

>99%

^0% at pH 3-4

Acrylamide formation

0 mg/mol Asn

98 mg/mol Asn

Calcium dissolution in phosphate buffer

24 ppm

6 ppm

Sweetness

45%

100%

1. 高玻璃态转变温度(Tg)

在不同的干燥或失水过程中,包括冷冻干燥和喷雾干燥,海藻糖可轻易地干燥为非晶体材料,并具有高玻璃态转变温度(Tg>100°C)[12,3]。不同文献中报道的Tg有所不同,导致不同结果的原因是由于不同的检测条件,其中最重要的因素是残余水分含量。Crowe等人所报道的在残余水分含量为0.3%时,Tg为111.3°C[4]。随着水分的增加,Tg降低,这是水的增塑作用导致的。尽管如此,在含水量相似的情况下,海藻糖的Tg值高于蔗糖(图1)。

海藻糖新型生物分子保护剂

1. 海藻糖和蔗糖玻璃态转变温度(Tg)与含水量(wt%)的相关性[4,5]

2. 水解稳定性

水解速率对活性生物制品的稳定有着深远的影响,因为还原性单糖,如葡萄糖,易于发生美拉德反应(或褐变反应)。海藻糖对于水解的稳定性是因为海藻糖中的糖苷键具有较低的能量(<1 kcal/mol)[5,6],而蔗糖中糖苷键的自由能更高(27 kcal/mol),二水化合物晶体的水解温度高达97°C[7,8],而且在弱酸存在的情况下,蔗糖更易于水解产生葡萄糖和果糖,而海藻糖在ph3.0的情况下仍然非常稳定。在另一项研究中,在没有酸催化的条件下,海藻糖的水解速率也明显低于蔗糖:在25°C时,分别为3.3 ×10−15 s−1和5 × 10−11 s−1[9]。这两种糖类水解速率和温度的相关性如图2所示,而且研究表明这些速率不随pH和离子强度的变化有显著改变。此外,有文献报道蔗糖在冷冻过程中可发生水解,然而海藻糖并没有类似的报告[10-12]

海藻糖新型生物分子保护剂

2. 海藻糖和蔗糖水解速率比较。0.1 M PBS(pH8.1),温度范围100°C -240°C[9]

3. 低吸湿性

与此同时,在一些应用中,如片剂制剂,相对于其他糖类,结晶态海藻糖还有一个优势,即他低吸湿性,从而促进药片粘性的降低和稳定性的提高。在海藻糖和蔗糖不同物理性质的比较中,这些性质的不同大约是由于它们构象柔性不同所导致的。大多数二糖,构象受单糖残基间的分子内氢键影响。结晶态下的海藻糖,不存在直接的分子内氢键[13],而在蔗糖内就存在这样的氢键[14]。尽管如此,海藻糖内还是存在间接的通过水分子表现的分子间氢键[13-15],平均键长相对较短(1.825 Å)。因此,相对作用较强[16]。对于海藻糖和蔗糖,环氧原子的角度分别是114.1°和116.1°,而糖苷氧原子的角度分别是115.8°和114.4°[13-17]。这两种糖类的其他结晶学数据可在这些文献中找到[13,16-18]

海藻糖新型生物分子保护剂

3. 不同糖类晶体状态下吸水性。25°C,相对湿度90%[19]

4. 高水合性

海藻糖还有一个明显的特点就是具有较高数量的Equatorial –OH基团,这使海藻糖在水溶液中有更强的相互作用,并更容易把它自己包含在水分子簇中。相反的,蔗糖不能很好的把自己整合在水分子簇中,从而造成了更大的结构[20]。事实上,相对于海藻糖,蔗糖更不容易与水结合。(图4)这一特点的实际意义说明,对于基于蔗糖的配方,在低含水量(如<1%)时,含海藻糖配方更不容易水解。

除以上原因外,两种糖类的性质的不同也可能是由于分子间氢键数量的不同导致的(尤其是在高浓度下)。海藻糖只形成一个这样的键,而蔗糖会形成两个,因此,对于海藻糖会有更多空闲的位点与水分子的氢键结合,从而导致了更高的水合数量[21,22]。随着海藻糖浓度(5-90wt%)的增加,水合数量递减(大约从13到3)。图4中的这种减少是由于牺牲糖分子附近的水分子造成的,迫使它们通过增加分子内氢键的方式减少对氢键的需求。这种方式形成了一种折叠的构象,进而减少水合数量[21-24]。红外线光谱和激光拉曼光谱等技术用来验证蔗糖分子糖苷键周围的折叠情况,然而这种构象的改变在海藻糖中没有发现[26]

海藻糖新型生物分子保护剂

图4. 海藻糖和蔗糖水合数量与糖类浓度(wt%)相关性[21]

5. 更低的水扩散系数和更高的粘性

海藻糖和蔗糖的物理性质比较说明了,虽然密度相似,海藻糖具有更低的水扩散系数和更高的粘性[21]。所有性质之间都是紧密联系的。随着密度增加,自由体积减少,所以扩散性降低,粘性增加[26]。蔗糖的扩散系数要高于海藻糖,尤其是在高浓度的情况下:74wt%糖浓度,蔗糖和海藻糖的扩散系数分别是5.89 × 10−8和1.91 × 10−8 cm2/s。更快的扩散系数是由于蔗糖具有更小的水合数造成的。因为水合的蔗糖在尺寸上更小,所以它更易扩散。然而,在低浓度时,系统中水分子相对显著增多,涉及其中的糖类并不敏感,所以没有发现显著的扩散性的不同。随着系统中糖类流动性限制的增加,粘性预计会增加。事实上,Sola-Penna和Meyer-Fernandes[27]的研究表明海藻糖粘性高于蔗糖,并且在更高的浓度下,差距增加。图5中这说明在具有高浓度蛋白的应用中,含海藻糖的配方具有更高的整体粘性。

海藻糖新型生物分子保护剂

图5. 浓度范围在0-1 M,海藻糖和蔗糖相对粘性[25]

另外,在细胞冻存,细胞培养等方面,海藻糖也有相对一般糖类同样具有非常明显的优势,如果您对这方面内容感兴趣,欢迎关注上海金畔生物科技有限公司公众号(ijinpanbio)后期推送内容,或者致电上海金畔生物科技有限公司客服热线021-50837765进行咨询。

Pfanstiehl高纯低内毒素注射级海藻糖

美国Pfanstiehl Inc.专注研发与生产注射级高纯度低内毒素海藻糖,并且符合USP,EP,JP,ChP等多国药典。产品在FDA备案,DMF为激活状态,在FDA批准的含海藻糖产品中,100%的海藻糖都来自于Pfanstiehl。作为Pfanstiehl在中国区独家代理商——上海金畔生物科技有限公司,将Pfanstiehl高品质的糖类产品带给广大客户解决生物制品冻干保护作用难题的同时,也一直致力于为客户提供高品质的售前售后服务,关注和陪伴国内生物制药企业一起成长,我们现阶段正在积极响应CFDA的辅料关联审评工作,配合使用我们产品的企业尽早通过审评。如需进行产品咨询,请直接联系Pfanstiehl中国独家代理-上海金畔生物科技有限公司(热线电话021-50837765)。